Función reguladora del péptido liberador de gastrina (GRP) sobre el eje hipotalámo-hipófisis-adrenal

Zusammenfassung

El presente trabajo ha estudiado en primer lugar la participación del factor liberador de gastrina (GRP) en la regulación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) en condiciones basales, tanto in vivo como in vitro. Los experimentos in vitro revelan que GRP activa el eje HHA actuando a través de su receptor tanto en el hipotálamo y en la hipófisis como en la glándula adrenal, estimulando la liberación de CRF, ACTH, y corticosterona respectivamente. Asimismo, se ha observado que GRP no regula de forma tónica la liberación de estas hormonas a ninguno de los tres niveles del eje. Por otra parte, se estudió el efecto de distintas concentraciones de GRP sobre la liberación de ACTH en cultivos celulares primarios de adenohipófisis, tanto en condiciones fisiológicas (concentración de calcio extracelular 1,5 mM) como en concentraciones bajas de calcio extracelular (200nM), encontrándose que la liberación de ACTH inducida por GRP es un proceso calcio-dependiente. Los experimentos in vivo demuestran que GRP es un potente activador del eje HHA, efecto ejercido a nivle centra, ya que su administración intracerebroventricular, pero no su administración intravenosa, eleva de forma marcada las concentraciones plasmáticas de ACTH y corticosterona. Este efecto parecer estar mediado tanto por el receptor de GRP como por el CRF, ya que la administración de antagonistas de ambos receptroes bloquea la secreción plasmática de ACTH y corticosterona inducida por GRP no regulan de forma tónica la secreción plasmática de ambas hormonas. En experimentos posteriores se observó qu el estrés por restricción de movimientos produce una gran elevación de la secreción de ACTH y corticosterona, pero que además, ese aumento es atenuado tanto por un antagonista del receptor de CRF, como por un antagonista del receptor de GRP. Dada la importancia de la serotonína en la regulación del eje HHA, los siguientes experimentos han caracterizado el papel de grp sobre la actividad serotoninérgica del núcleo paraventricular del hipotálamo (NPV) tanto en situación basal como de estrés, así como los mecanismos implicados en dicho efecto. La administración icv d GRP aumenta al actividad sertoninérgica en el NPV, efecto que parece estat mediado por el receptor de GRP, pero no por el de CRF, asimismo, se ha observado que tanto GRP como CRF no regulan de forma tónica la actividad serotoninérgica en el NPV en condiciones basales, pero si en procesos de estrés. En la útlimaparte de experimentos se ha estudiado el efecto que produce la administración icv de GRP sobre la regulación de la expresión génica de CRF, propiomelanocortina (POMC) y proencefalina (PENK) y la evolución de este efecto a lo largo del tiempo. La medida del ARNm de estos polipéptidos se ha realizado en el NPV y el núcleo ventromedial (NVM) del hipotálamo, y los lóbulos anterior e intermedio de la hipófisis. GRP eleva los niveles de ARNm de CRF en el NPV, 120 min tras su administración, mientras que la expresión génica de PENK a los tiempos estudiados no se modifica ni en el NPV ni en el NVM. Por último, GRP eleva de forma marcada los niveles de ARNm de POMC en el lóbulo anterior (60 y 120 min. Tras su adminsitración) e intermedio de la hipótisis (30 y 60 min tras su administración). En conclusión, los resultados presentados ponen de manifiesto que GRP es unpotente activador del eje HHA, actuando de forma coordinada con CRF en la regulación de la secreción de ACTH y corticosterona, y demuestran la implicación de GRP en el aumento de la secreciónhormonal adrenohipofisaria y de la actividad sertoninérgica en el NPV que se produce en situaciones de estrés. Aparentemente, este neuropéptido es capaz de modificar la expresión génica de CRF en el NPV y POMC en la hipófisis en condiciones basales. Todo ello apunta que GRP podría ser unnuevo secretagogo de ACTH y corticosterona, y sugiere la eventual aplicación de antagonistas de GRP en el tratameinto de patologías relacionadas con determinados tipos de estrés que crusan con alteraciones del eje HHA como son la ansiedad y/o depresión