Estudio del efecto de la autoadministración de morfina y endomorfina-2 en animales con distinta vulnerabilidad a las acciones reforzantes de los opiáceos

Resumen

ada la gran importancia de los sistemas opioide y dopaminérgico en la mediación de las acciones reforzantes de las drogas de abuso, la investigación básica sobre los mecanismos que subyacen en la dependencia de estas sustancias se ha centrado principalmente en el estudio de ambos sistemas de neurotransmisores, si bien actualmente se considera que el sistema glutamatérgico tiene también una función importante en esos procesos. Además, se ha sugerido que nuevos péptidos opioides endógenos denominados endomorfinas pueden participar en las propiedades reforzantes de los opiáceos. Por ello, el objetivo principal de esta tesis doctoral ha sido el estudio de la posible contribución del sistema glutamatérgico y de las endomorfinas, (particularmente, la endomorfina-2), en las acciones reforzantes positivas de los opiáceos. Dado, por otra parte, que el glutamato participa en gran parte de la activación neuronal del Sistema Nervioso Central (SNC), que estimula la captación de glucosa en las células nerviosas y que hay datos que señalan que drogas de abuso como los opiáceos y la cocaína reducen la captación de glucosa en el SNC, también ha sido de nuestro interés analizar el metabolismo cerebral de la glucosa en esta tesis doctoral. Finalmente, puesto que es conocido que hay diferencias individuales en respuesta a las acciones reforzantes de las drogas y que parece que hay sujetos con distinto grado de vulnerabilidad a la drogadicción, se ha querido estimar, asimismo, la influencia del genotipo en la mediación del sistema glutamatérgico y de la endomorfina 2 en la posible diferente susceptibilidad ante los efectos reforzantes de los opiáceos. Los resultados indicaron que las dos cepas tienen uniones basales a los receptores NMDA distintas y que son mayores en la cepa LEW en la mayoría de las estructuras estudiadas. Tras 15 días de autoadministración de morfina, la unión a los receptores NMDA cambia en comparación con la de los niveles basales, especialmente en regiones del cerebro anterior tanto en el caso de los animales LEW como en el de los animales F344 produciéndose, en general, un aumento de los mismos. El aumento en los receptores NMDA observado tras 15 días de autoadministración de morfina parece ser transitorio ya que después de 7 días de extinción en ausencia de la droga la unión a esos receptores disminuye claramente en ambas cepas. En el caso de la cepa F344 se observó, además, una tendencia a la recuperación tras 15 días de extinción, algo que no ocurre en la cepa LEW. En lo que se refiere al metabolismo cerebral de la glucosa, los resultados indicaron que las ratas LEW muestran un mayor metabolismo cerebral de la glucosa que las ratas F344 en diversas áreas corticales, así como en una amplia zona subtalámica. Sin embargo, tras 15 días de autoadministración de morfina estas diferencias disminuyeron notablemente, aunque sólo en las zonas corticales y no en las subtalámicas. Después de 15 días de retirada de la droga se observó una tendencia a la recuperación de las diferencias iniciales. Por último, los datos autorradiográficos que encontramos apuntaron a que la endomorfina-2 presentaba una unión a sus receptores más específica que la de la endomorfina-1. Por este motivo, en los subsiguientes estudios elegimos solamente la endomorfina-2 para evaluar si esta sustancia podía ser autoadministrada por los animales LEW (que por trabajos previos de nuestro grupo sabemos que son más susceptibles a los efectos reforzantes positivos de la morfina que los F344) a diferentes concentraciones (100, 600, 1200 y 2400 nM/kg). Los resultados indicaron que había diferencias significativas en el caso de la dosis de 2400 nM, lo cual apunta a que, al menos a dosis altas, la unión de la endomorfina-2 a los receptores ?-opoides puede hacer que sea susceptible de ser autoadministrada por los sujetos, limitando así sus potencialidades terapéuticas como analgésico.