Inhibidores de Bace-1 para el tratamiento de la enfermedad de alzheimersíntesis y evaluación biológica de nuevos derivados de prototipos marinos

Resumen

1. INTRODUCCIÓN El interés en el entorno marino como fuente de descubrimiento de nuevas entidades químicas ha aumentado considerablemente desde los años 70 hasta la actualidad ya que durante este periodo de tiempo ha habido una progresión creciente en el aislamiento y caracterización de nuevas estructuras, y más concretamente ha surgido un interés creciente en las investigaciones dentro del área de los productos naturales de origen marino, con aplicaciones médicas y farmacológicas. Esto se debe principalmente al hecho de que estas estructuras juegan un papel muy importante en la vida del organismo del que proviene, y por lo tanto sería lógico pensar que de ellos podemos obtener nuevos compuestos con actividad biológica interesante . Las esponjas, animales multicelulares más primitivos que existen, son exclusivamente acuáticas y se encuentran en la mayor parte de los mares y océanos. De entre todas las esponjas, aproximadamente 7000 especies en el mundo , la esponja de origen marino de género Sarcotragus (Orden: Dictyoceratida; Familia: Irciniidae), da lugar a una gran variedad de alcaloides (Sarcotragins A y B) , Glicerolípidos , , Terpenoides , . Nuestro interés en este campo, se centra en encontrar nuevos compuestos de origen marino con actividad terapéutica para tratar enfermedades neurodegenerativas, en concreto la enfermedad de Alzheimer (EA). Una de las características de la EA es la presencia de placas seniles extraneuronales, que consisten en una agregación insoluble de fibrillas formadas básicamente por péptido -amiloide (A ) polimerizado. En este proceso, desde la formación de A hasta su deposición como placas seniles, aparecen dianas potencialmente interesantes para el tratamiento de la EA . El péptido A es un oligopéptido de 40 ó 42 aminoácidos procedentes de la fragmentación de la proteína de membrana precursora de amiloide PPA . La ruptura de PPA puede tener lugar mediante dos rutas, amiloidogénica y antiamiloidogénica. La primera tiene lugar mediante la ruptura consecutiva de PPA por la - y -secretasas (BACE), liberando al medio extracelular A soluble, en conformación -hélice. Este A inicial sufre un cambio conformacional a lámina beta, con tendencia a la agregación en oligómeros neurotóxicos , que a su vez se agregan en grandes cantidades para depositarse finalmente en las placas seniles. La ruta antiamiloidogénica, supone la ruptura de PPA dentro del dominio A , imposibilitando su formación, y liberando al medio extracelular el fragmento soluble de sPPA , de actividad neurotrófica y neuroprotectora . Aceptando relaciones con el sistema colinérgico aún no aclaradas, cada vez es más aceptada la llamada hipótesis amiloide , la cual supone que el plegamiento aberrante de la A es la señal desencadenante de la neurodegeneración y patología, característicos de la EA. 2. Objetivo del trabajo de investigación Debido al continuo interés de Noscira S.A. por la búsqueda de nuevos compuestos de origen marino con actividad terapéutica en el campo de las enfermedades neurodegenerativas, el trabajo que se expone para optar al título de Doctor, está basado en la búsqueda de nuevos inhibidores de la enzima BACE-1, derivados de los prototipos marinos 1 y 2, con potencial terapéutico para el tratamiento de EA. Estos prototipos marinos 1 y 2, aislados de la esponja de origen marino Sarcotragus, mostraron una actividad relevante en el ensayo de inhibición de BACE-1 puesto a punto en Noscira S.A.