Nueva metodología para la síntesis de compuestos con esqueleto de 7- azabiciclo[2.2.1]heptano íntesis de análogos de epibatidina

Resum

I. INTRODUCCIÓN............................................................................................. 3 I.A. Epibatidina, producto natural de especial interés biológico...................... 3 I.A.1. El descubrimiento de epibatidina....................................................... 3 I.A.2. Bases farmacológicas de la acción de epibatidina............................. 5 I.A.3. Análogos sintéticos de epibatidina..................................................... 9 I.A.3.a. Agonistas de los nAChRs en evaluación clínica.................... 18 I.A.4. Definición del farmacóforo del receptor nicotínico ¿4ß2 y estudios computacionales................................................................. 19 I.B. Aproximaciones sintéticas al esqueleto de 7-azabiciclo[2.2.1]heptano. Precedentes en la síntesis de epibatidina y análogos".... 22 I.B.1. Sustitución nucleófila intramolecular en ciclohexanoderivados.. 23 I.B.2. Estrategia 'reacción Diels-Alder'.................................................. 28 I.B.3. Estrategia basada en el reordenamiento de Favorskii en derivados de tropinona................................................................................... 32 I.B.4. Estrategias basadas en la ciclación de derivados de pirrolidina 1,3-disustituidos.................................................................. 33 II. OBJETIVOS Y METODOLOGÍA.................................................................. 39 III. DISCUSIÓN DE RESULTADOS.................................................................... 42 III.A. Síntesis de ciclohexenos nitrogenados...................................................... 42 III.A.1. Síntesis de N-carbonilderivados.................................................... 42 III.A.1.a. Carbamatos. Reordenamiento de Curtius"......................... 42 III.A.1.b. Amidas y sulfonamida........................................................ 43 III.A.1.b.i. Reordenamiento de Curtius.......................................... 43 III.A.1.b.ii. Acilación"................................................... 47 III.A.2. Síntesis de aminas. Alquilación de carbamatos.............................48 III.B. Activación del doble enlace....................................................................... 50 III.B.1. Iodación......................................................................................... 50 III.B.2. Bromación de los precursores nitrogenados.................................. 52 III.B.2.a. Bromación de carbamatos, amidas y sulfonamida.............. 52 III.B.2.b. Bromación de aminas"....................................................... 54 Índice vii III.B.2.c. Determinación de la configuración relativa de los dibromoderivados obtenidos.................................................................... 55 III.B.2.d. Diastereoselectividad de la reacción de bromación............. 59 III.B.2.e. Estudio computacional del mecanismo de la bromación en presencia de Br3 -....................................................................................... 62 III.B.2.f. Regioselectividad de la reacción de bromación................... 65 III.B.3. Otros intentos de activación del doble enlace"........................... 67 III.C. Ciclación de los precursores bromados.................................................... 69 III.C.1. Sustitución nucleófila intramolecular de los derivados 1,3- trans-dibromados......................................................................... 69 III.C.2. Sustitución nucleófila intramolecular de los derivados 1,4-cisdibromados................................................................75 III.C.3. Mecanismo de la reacción de heterociclación........................... 82 III.C.3.a. Mecanismo de la reacción de heterociclación del tbutilcarbamato 1,4-trans 100" 82 III.C.3.b. Mecanismo de la reacción de heterociclación del tbutilcarbamato 1,4-cis 99"... 86 III.C.3.c. Mecanismo de la reacción de heterociclación del bencilcarbamato 1,4-cis 101"... 88 III.C.3.d. Mecanismo de la obtención del bromuro vinílico 163 a partir de la oxazina 159"...... 89 III.C.4. Sustitución nucleófila intramolecular de aminas 1,4-cisdibromadas........................................................90 III.D. Reactividad de derivados de exo-2-bromo-7-azabiciclo[2.2.1]heptano... 93 III.D.1. Sustitución nucleófila.................................................................. 93 III.D.1.a. Reacción de azidación.................................................. 94 III.D.1.a.i. Análisis computacional de la sustitución nucleófila en derivados de 2-exo-bromo-7-azabiciclo[2.2.1]heptano"95 III.D.1.a.ii. Síntesis del triazol 181................................................. 98 III.D.2. Reactividad del radical 7-aza-2-biciclo[2.2.1]heptilo: Reacciones intermoleculares"......................................................... 100 III.D.2.a. Azidación radicálica"............................................. 100 III.D.2.b. Cianación radicálica"..................................................... 101 III.D.2.b.i. Mecanismo de la cianación radicálica.......................... 105 Índice viii III.D.2.b.ii. Síntesis del tetrazol 193 y el oxadiazol 195................. 115 III.D.2.c. Adición a acrilonitrilo y síntesis del tetrazol 202"............. 116 III.D.2.d. Adición a aliltributilestaño".............. 117 III.E. Ciclación radicálica intramolecular: Síntesis de análogos conformacionalmente restringidos......................................................................... 119 III.E.1. Reacción radicálica intramolecular del carbamato azabicíclico 141.......................................................................................... 121 III.E.2. Reacción radicálica intramolecular de las amidas azabicíclicas 146 y 147................................................................................ 122 III.E.3. Análisis computacional de la adición radicálica intramolecular en los precursores radicálicos 141, 146 y 147................................................... 123 III.E.4. Reacción radicálica intramolecular de la amina 122......................131 III.E.5. Reacción radicálica intramolecular de la sulfonamida 148......... 134 IV. CONCLUSIONES............................................................. 141 V. EXPERIMENTAL........................................................................ 145 VI. ANEXOS.................................................................... 201