Efecto del vp2.51, inhibidor de la gsk-3, en la neurogénesis hipocampal adulta y sobre las conductas ralacionadas con la función hipocampal

Abstract

I. El tratamiento farmacológico con VP2.51, inhibidor ATP-competitivo de la GSK-3, a una dosis de 2,5 mg/kg y durante regímenes de administración variables demostró: 1. Ser suficiente para inducir un efecto proneurogénico en la neurogénesis hipocampal adulta. El VP2.51 incrementa el número de células en proliferación, así como el número de células que adquieren linaje neuronal. Estos efectos no se restringen a la capacidad proliferativa, sino que el fármaco también es capaz de aumentar la supervivencia y/o maduración de las poblaciones inmaduras. 2. Ser un antidepresivo potencial, en una prueba de validez predictiva antidepresiva (FST). En paralelo, se incrementó la proliferación neurogénica en estos mismo animales, replicandose el resultado de la conclusión anterior. La ausencia de efectos sobre las poblaciones inmaduras puede estar relacionada con una sensibilidad específica de estas subpoblaciones inmaduras al tratamiento y la prueba comportamental. 3. Inducir un efecto terapéutico en animales estresado y/o deprimidos. Además incrementó la proliferación específicamente en la región ventral del giro dentado. Los estudios del número de neuronas inmaduras mostraron un incremento específico en el número de células de la población que expresa Calretinina y la subpoblación que expresa Doblecortina y Calretinina, como respuesta a un contexto neurogénico cambiante que busca llegar a la homeostasis tras un FST modificado. 4. Tener un efecto antidepresivo parcial en un modelo de depresión mayor (MDD). Histológicamente no fue capaz de revertir los efectos deletéreos que indujo el modelo de MDD en el volumen hipocampal, área de la SGZ, proliferación, supervivencia de la población Doblecortina y subpoblación Doblecortina+/Calretinina- (neuronas en diferenciación). Sin embargo fue capaz de aumentar significativamente la densidad de neuronas granulares del giro dentado. El tratamiento con VP2.51 demostró ser menos eficiente que la fluoxetina. 5. Ausencia de efectos adversos en la actividad normal, en procesos relacionados con el aprendizaje y la memoria o de incremento de peso. Estos resultados 239 demuestran que la dosis de administración es óptima para obtener un efecto terapéutico con ausencia de efectos indeseados (costes/beneficios). 6. Se ha observado un aumento significativo de la ß-catenina y la forma inactiva de la GSK-3ß en tejido hipocampal a las 6 horas de la administración aguda del VP2.51. Estos resultados muestran la compleja regulación de la GSK-3 in vivo y validan, junto al resto de resultados, que el inhibidor de la GSK-3 VP2.51 inducen cambios moleculares y celulares a la dosis dada. II. En la presente tesis doctoral también se ha demostrado que: 1. El protocolo modificado del FST induce un comportamiento de tipo estresado y/o deprimido. Además induce una disminución de la proliferación y/o supervivencia de las células nacidas 24h antes del FST modificado. 2. El modelo de MDD, basado en la administración de estreses leves impredecibles y durante 6 semanas (UCMS), induce una pérdida significativa del peso y los tratamientos antidepresivos con fluoxetina y VP2.51 no son capaces de revertirlo. También se ha demostrado que los parámetros del pelaje y el anidamiento no resultan especialmente útiles para evaluar la eficiencia del protocolo UCMS en la cepa C57/BL6. Finalmente se ha observado un efecto ¿ansiolítico anómalo¿ inducido por el UCMS. Creemos que esto se debe a una supresión adaptativa al miedo. 3. La fluoxetina si mostró un efecto antidepresivo en el modelo de UCMS, sin embargo no fue capaz de revertir todos los efectos deletéreos del UCMS en la AHN. Esto puede explicarse como que la AHN no es tan importante como proceso en sí, sino como mecanismo para aumentar el número de células maduras del giro dentado.