La polidipsia inducida por programa como modelo de conducta compulsivainflexibilidad conductual , excesiva formación de hábitos y sus correlatos neurobiológicos

Resumen

La conducta compulsiva se ha definido como acciones inapropiadas para la situación, que son persistentes, no tienen una relación obvia con el objetivo de dicha conducta, y que a menudo tienen consecuencias indeseables. Este síntoma está presente en varios trastornos psiquiátricos, como el trastorno obsesivo compulsivo (TOC), el trastorno dismórfico corporal, el trastorno de acumulación, tricotilomanía y el trastorno por excoriación, que están agrupados en la categoría "Trastorno Obsesivo-Compulsivo y trastornos asociados" del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (quinta edición). Sin embargo, en la mayoría de casos con diagnóstico de TOC suele haber comorbilidad con otros trastornos psiquiátricos, como ansiedad, trastornos alimentarios, depresión, trastornos del control de impulsos o abuso de sustancias. Por ello, hay un creciente interés en identificar dominios neuroconductuales transdiagnósticos, como la inflexibilidad conductual o la formación excesiva de hábitos, para desarrollar modelos traslacionales eficaces que permitan estudiar la compleja neuropatología de la compulsividad. Esta conducta está relacionada con niveles alterados de monoaminas, concretamente de la serotonina (5-hidroxitriptamina-5-HT) y sus receptores. Dado que la microbiota intestinal regula el metabolismo del precursor de 5-HT (triptófano-TRP) y puede afectar a la síntesis global de 5-HT, un mal funcionamiento del eje microbiota-intestino-cerebro puede estar involucrado en la compulsividad. En la presente Tesis Doctoral estudiamos la conducta compulsiva con un modelo animal denominado Polidipsia Inducida por Programa (PIP), que se caracteriza por el desarrollo de bebida persistente y excesiva bajo un programa de reforzamiento intermitente de comida. La cantidad de agua ingerida en SIP varía entre razas de ratas y entre los individuos de una misma raza, permitiendo la clasificación de dos poblaciones según sus diferencias individuales: ratas Altas Bebedoras (AB) y Bajas Bebedoras (BB). Los principales objetivos de la Tesis Doctoral fueron: Primero, explorar los dominios neuroconductuales, como la flexibilidad conductual y la formación de hábitos, y los sustratos neurobiológicos que están a la base de la vulnerabilidad a desarrollar bebida compulsiva en PIP. Segundo, dada la estrecha relación entre la compulsividad y el sistema serotoninérgico, investigar los efectos de la reducción de serotonina mediante la exposición crónica a una dieta carente de TRP en la bebida compulsiva en PIP y en la microbiota intestinal. Los resultados de la primera serie experimental revelaron que las ratas AB exhibieron inflexibilidad conductual en una tarea de aprendizaje inverso, y excesiva formación de hábitos en una tarea de devaluación del reforzador. Este grupo también mostró elevados niveles en plasma de la hormona de estrés corticosterona tras la exposición a la PIP, lo cual indica que la PIP puede representar un contexto estresante para individuos vulnerables. Además, las ratas AB tuvieron una concentración normal de sodio en suero, lo que aporta pruebas de que los marcadores conductuales, neuroquímicos y neuroanatómicos de compulsividad en la PIP no son consecuencia de daño cerebral asociado a hiponatremia. Asimismo, identificamos patrones microestructurales específicos de lametones en diferentes razas de ratas, mostrando que la raza de ratas Wistar tenía alta frecuencia e intensidad de lametones comparada con el resto de razas, lo cual interpretamos como una formación de hábito descontrolado en PIP. En las ratas que mostraron alta frecuencia e intensidad de lametones en PIP se observó una hiperactividad anormal de la corteza orbitofrontal lateral y de la amígdala basolateral, áreas cerebrales que están involucradas en la flexibilidad conductual y el control de acciones dirigidas a meta. En la segunda serie experimental encontramos que la depleción crónica de TRP, la cual redujo de forma efectiva los niveles de serotonina en el cerebro y en plasma, afectó las ratas AB Wistar en comparación con las ratas BB Wistar y Lister Hooded. Las ratas depletadas de TRP AB Wistar incrementaron los lametones en PIP, tuvieron una reducción del binding del receptor 5-HT2A y mostraron una estructura de la comunidad bacteriana fecal menos equilibrada comparadas con el resto de grupos. Además, las AB en comparación con las ratas BB mostraron una menor diversidad bacteriana, independientemente de la dieta. Según los resultados obtenidos, podemos concluir que la inflexibilidad conductual y la excesiva formación de hábitos son marcadores neuroconductuales que predicen la conducta compulsiva. Además, identificamos varios marcadores biológicos de la compulsividad, como hiperactividad de la corteza orbitofrontal y de la amígdala basolateral, niveles reducidos del receptor serotoninérgico 2A en el estriado y diversidad bacteriana reducida de la microbiota intestinal. También aportamos evidencias sobre la relación entre el sistema serotoninérgico y la conducta compulsiva, mostrando que la reducción de serotonina incrementa la conducta compulsiva en PIP y desequilibra la microbiota intestinal en poblaciones vulnerables.