Heterociclaciones con Tosilmetilisonitrilo (TosMIC)síntesis total de la Mansouramicina B

Résumé

Los isonitrilos son aquellos compuestos orgánicos que contienen el grupo funcional R-NC. Estos compuestos protagonizan una amplia gama de reacciones que han permitido acceder a la síntesis total de productos naturales y precursores de moléculas biológicamente activas. Dentro del amplio grupo que constituye la familia de los isonitrilos, cabe destacar el tosilmetilisonitrilo (TosMIC), descubierto en la década de los años 70 por van Leusen y que hoy en día se considera un reactivo de gran interés en la síntesis de sistemas heterocíclicos de cinco miembros. El interés de nuestro grupo de investigación por el TosMIC no es nuevo. Por ejemplo, en el año 1999 se observó que la reacción entre pirrolcarbaldehídos y TosMIC producía 3-tosilpirrolo[1,2-c]pirimidinas con buenos rendimientos. Aplicando esta estrategia sintética, nuestro grupo ha descrito la síntesis de diversos núcleos bicíclicos y tricíclicos. Alentados por estos resultados, el proyecto de Tesis Doctoral que ha dado lugar a esta memoria tuvo como objetivo principal el desarrollo de una nueva línea de investigación basada en el uso de TosMIC en la preparación de isoquinolinas sustituidas utilizando como sustratos de partida TosMIC y derivados de 2-bromometilbenceno. Estos estudios han generado los siguientes resultados: -La reacción de derivados de TosMIC bromoarilados en presencia de tBuLi produce un inesperado proceso en cascada en el que, por medio de una reacción de heterociclación, se forma un intermedio derivado de isoquinolina que en el propio medio de reacción evoluciona hasta obtener 2-iminoindanos. Estos, a su vez, reaccionan en presencia de tBuOK/tBuOH para dar 2-vinilbenzonitrilos con altos rendimientos. El proceso total puede contemplarse como una cianación de haloarenos que proporciona una amplia gama de nitrilos aromáticos con buenos rendimientos. -Se ha logrado desarrollar una nueva metodología para la síntesis de isoquinolinas a partir de isonitrilos. Las reacciones de heterociclación tienen lugar a través de una sustitución electrófila aromática, por lo cual resultan favorecidas por sustituyentes electrodonadores en el anillo aromático. Las isoquinolinas sustituidas se forman empleando cantidades catalíticas de CF3COOH o AlCl3, mientras que las isoquinolinas sustituidas en la posición C1, utilizando AlEt2Cl y diferentes electrófilos o únicamente NIS. -Aplicando la metodología desarrollada para la obtención de isoquinolinas, se ha realizado la primera síntesis total de la Mansouramicina B. Ésta consta de tres pasos a partir de TosMIC y se produce con un rendimiento global del 17%.