Sólidos porosos básicos en la síntesis eficiente y sostenible de 2-amino-4H-cromenosEstudio experimental y teórico

Abstract

SUMMARY OF THE THESIS “POROUS SOLIDS IN THE EFFICIENT AND SUSTAINABLE SYNTHESIS OF 2-AMINO-4H-CHROMENES. EXPERIMENTAL AND THEORETICAL STUDY” Multicomponent reactions (MCR) are of great interest both from an academic and an industrial point of view. The use of MCR in organic synthesis constitutes one of the most useful tools, allowing access to complex heterocyclic systems in a simple, efficient and selective operation. Chromenes, more specifically 2-amino-4H-chromenes, are bioactive oxygenated heterocycles of great interest to the pharmaceutical industry due to their therapeutic properties, constituting the basic structure of several commercial drugs. One of the easier synthetic routes to obtain chromenes is based on the MCR between 2-hydroxybenzaldehyde and nitriles with active methylene groups. However, this MCR usually requires the use of solvents, involves long reaction times and, in some cases, complex isolation and purification processes. That is why the development of new active and selective catalytic systems in the sustainable synthesis of this type of compounds is essential. This thesis presents the study of porous materials of different nature, structure, composition and porosity, modified to act as highly efficient catalysts in the selective synthesis of 2-amino-4H-chromenes —with excellent conversion values at short reaction times—, under solvent-free and mild reaction conditions, significantly reducing the environmental impact that such synthesis usually implies. The synthesized catalysts are grouped into different families: PET/CAL materials prepared by pyrolysis of polyethylene terephthalate (PET) and limestone (CAL) mixtures in different proportions. For comparative purposes, analogous materials were also prepared from natural magnesite (MAG) and natural dolomite (DOL). The minerals used in the synthesis have provided the active species —CaO and/or MgO—. The carbonaceous support has been obtained both from commercial PET and from plastic waste. Metallo-organic frameworks (MOFs), with basic properties, modified with amines of different nature, from the corresponding MOFs using two different post-synthetic (grafting) methodologies. The starting MOFs were MIL-100-Sc, synthesized following the adapted methodologies described in the literature and a commercial MOF (CuBTC, Basolite® C300). Mesoporous silicas — Santa Barbara Amorphous 15 (SBA-15), Mesoporous Cellular Foam (MCF)— synthesized following the procedures described in the literature for this type of materials. As in the case of MOFs, the silicas prepared were functionalized by grafting with amino groups of different nature, using different commercial silanes. In the case of MCF materials, during their synthesis, different metal atoms were incorporated into their structure, obtaining the materials denoted as T/MCF —where T is Nb or Ta—, using two different metal sources, oxalates and ethoxides. All of these catalysts were characterized by various techniques. Their textural parameters were obtained by their N2 adsorption/desorption isotherms. The materials have shown a high surface area in all cases, being especially high in MOFs, followed by siliceous materials —even higher in MCF materials— and, finally, carbon materials. In the case of the first three types of catalysts, the surface area decreases proportionally to the functionalization of the materials, while in the case of PET/CAL catalysts, the starting PET ratio was the crucial factor that determines this value. The nature of the surface groups present in the solids was studied by FTIR. In the case of MOFs, differences were observed in their functionalization, depending not only on the used amine but also on the used methodology. In the case of CuBTC, a partially functionalized material was obtained, while in the case of MIL-100 (Sc) all of the metal centers were coordinated with the amines. The SBA-15 catalysts showed a high functionalization degree, although differences between them depend on the silane used, showing the catalysts modified with (3-methylaminopropyl)trimethoxysilane (MAPTMS) the lowest degree of functionalization. Similarly, the used silane is the differential factor in MCF materials, having (3-aminopropyl)trimethoxysilane (APTMS) materials a higher functionalization degree in comparison to [3-(2- aminoethylamino) propyl] trimethoxysilane (2APTMS) materials. These results were confirmed by determining the chemical composition of the catalysts, obtained by elemental analysis so that the amount of N present in the catalysts could be compared with the expected degree of functionalization. Furthermore, their structure was studied by X-Ray Diffraction (XRD) and their morphology by Transmission Electron Microscopy (TEM) and Scanning Electron Microscopy (SEM). Using these techniques, it was determined the existence of two active species in the PET/CAL catalysts —CaO and Ca(OH)2—, whose presence is determined according to the degree of hydration of the materials. The micrographs showed how the morphology of the PET/CAL catalysts is directly related to their composition, with the Ca species appearing as dispersed cubic structures on the carbonaceous support. The support has shown different structures, from amorphous agglomerates to strands, always depending on the amount of PET present in the starting mixture. In the XRD analysis of the MOFs, it should be noted how functionalization has barely altered their degree of crystallinity, maintaining the initial structure in most cases. On the other hand, the SBA-15 siliceous catalysts have maintained their hexagonal structure after functionalization, as evidenced by their diffractograms. In the case of TMCF catalysts, their TEM and SEM images show that their morphology is coral-type, typical of MCF materials. Besides, Ultraviolet-Visible Spectroscopy (UV-Vis) studies were carried out for TMCF materials to study the differences in the metal coordination with the siliceous structure, appearing tetra, penta and octacoordinate species. Finally, thermogravimetric studies and differential thermal analysis (DTA) were carried out to determine their thermal stability, being all the materials stable until a higher temperature range than the used in the studied synthesis. The prepared materials were tested for the synthesis of 2-amino-4H-chromenes, by MCR, under mild reaction conditions, between various 2-hydroxy benzaldehydes and nitriles with active methylene groups as indicated below. Additionally, the influence of the amount of catalyst and the effect of temperature on the reaction was studied. All the prepared materials were highly efficient catalysts in the synthesis of 2- amino-4H-chromenes. In the case of PET/CAL materials, although the carbonaceous support is involved in the reaction, CaO and Ca(OH)2 are the predominant catalytic species. When the Ca content increase, the corresponding samples present higher catalytic activity. If the synthesis reaction is carried out at a temperature of 323 K, the most active PET/CAL catalysts reach conversion values close to 100% after 2 h of reaction, decreasing when the temperature is reduced. The influence of temperature has been observed in the other families of catalysts, however, the greater catalytic activity of those notably affects this dependence. In the case of MOFs, at 303 K, the most active catalysts reach almost quantitative conversion values after 2 h of reaction. These times are significantly reduced when working at 323 K. These catalysts showed superior catalytic performance. In fact, half amount of MOFs (25 mg) was used, regarding the above mentioned carbon catalysts (50 mg). The CuBTC-derived catalysts showed higher catalytic activity than MIL-100-Sc, due to the differences in the functionalization of the metal centers and the different textural properties. The basicity of the used amine in the modification of the materials notably affects the catalytic activity. In general, the highest conversions were obtained in the presence of the most basic materials. In the case of siliceous catalysts, both the SBA-15 and MCF samples were found to be highly active catalysts when working at 323 K, affording almost quantitative conversion values in just 30 min, in the presence of the most efficient catalysts. At 303 K these catalysts have also shown excellent conversion values, especially the TMCF catalysts. In the case of functionalized SBA-15 catalysts, the most active samples have been those that present a higher concentration of basic centers, directly related to the presence of amino groups. In the case of TMCF catalysts, those functionalized with 2APTMS resulted as the best catalysts. The presence of the additional amino group probably is behind the enhanced catalytic performance. The presence of metal centers in the structure of mesoporous silica increases its catalytic activity, probably due to the interaction between metal atoms and reactants. In addition, a greater catalytic activity has been observed for the catalysts that incorporated the Nb centers from the corresponding oxalate as the metal source, in comparison to those that used ethoxides. All materials were selective to the most stable chromene isomer (RS, SR) in a 2:1 ratio. In most of the studied cases, the selectivity to RS, SR isomer increases with time, reaching values close to 90%, probably due to the epimerization of the thermodynamically less stable isomer to the most stable one. In all cases, a higher amount of catalyst is related to higher conversion values, as might be expected. In this sense, the most active catalysts, highlighting 2APMS/NbMCF (Ox), carried out the synthesis using less than 2% of catalyst amount referred to the weight of the reactant, in the absence of any solvent and at 303 K, reaching quantitative conversions after 2 h of reaction time. The experimental results obtained are supported by the computational studies carried out, using the computational software Gaussian 09, through the Density Functional Theory (DFT) methodology. The obtained results allowed us to clarify how the different catalysts can act in each case. Based on our previous studies, the reaction could take place through the sequence: aldolization, heterocyclization, dehydration, and, finally, Michael addition, being the rate-limiting step the activation of the starting nitrile. RESUMEN DE LA TESIS “SÓLIDOS POROSOS BÁSICOS EN LA SÍNTESIS EFICIENTE Y SOSTENIBLE DE 2-AMINO-4H-CROMENOS. ESTUDIO EXPERIMENTAL Y TEÓRICO” Las reacciones multicomponente (MCR, por sus siglas en inglés) presentan gran interés tanto desde el punto de vista académico como industrial. El uso de MCR en síntesis orgánica constituye una de las herramientas más útiles, permitiendo el acceso a sistemas heterocíclicos complejos en una operación sencilla, eficiente y selectiva. Los cromenos, más concretamente los 2-amino-4H-cromenos, son heterociclos oxigenados bioactivos de gran interés para la industria farmacéutica por sus propiedades terapéuticas, constituyendo la estructura base de diversos fármacos comerciales. Una de las rutas sintéticas más sencillas para la obtención de cromenos se basa en la MCR entre 2-hidroxibenzaldehído y nitrilos con grupos metilenos activos. Sin embargo, esta MCR habitualmente requiere el uso de disolventes, implica tiempos de reacción prolongados y, en algunos casos, procesos de aislamiento y purificación tediosos. Es por ello por lo que resulta fundamental el desarrollo de nuevos sistemas catalíticos activos y selectivos en la síntesis sostenible de este tipo de compuestos. En esta tesis se presenta el estudio de materiales porosos de distinta naturaleza, estructura, composición y porosidad, modificados para que puedan actuar como catalizadores altamente eficientes en la síntesis selectiva de 2-amino-4H-cromenos —con excelentes rendimientos a tiempos cortos de reacción—, en ausencia de disolventes y bajo condiciones de reacción suaves, reduciendo de manera significativa el impacto ambiental. Los catalizadores sintetizados se agrupan en las diferentes familias: Materiales PET/CAL, preparados mediante pirólisis de mezclas de tereftalato de polietileno (PET), y roca caliza (CAL), en distintas proporciones. Con fines comparativos se prepararon también materiales análogos a partir de magnesita natural (MAG) y dolomita natural (DOL). Los minerales empleados en la síntesis de estos catalizadores conducen por tratamiento térmico a las especies activas —CaO y MgO—. El soporte carbonoso se ha preparado tanto a partir de PET comercial como a partir de residuos plásticos, ofreciendo una alternativa sostenible al uso de dichos residuos. Redes metaloorgánicas (MOFs), con propiedades básicas, modificadas con aminas de distinta naturaleza, a partir de los correspondientes MOFs, empleando dos metodologías post-sintéticas (grafting) distintas. Los MOFs de partida son MIL-100-Sc, previamente sintetizado siguiendo el protocolo experimental adaptado descrito en la literatura para MOFs similares, y un MOF comercial (CuBTC, Basolite® C300). Sílices mesoporosas — Santa Barbara Amorphous 15 (SBA-15), Mesoporous Cellular Foam (MCF)— sintetizadas siguiendo los procedimientos descritos en la literatura para este tipo de materiales. Al igual que en el caso de las redes metaloorgánicas, las sílices preparadas se han funcionalizado mediante grafting con grupos amino de diferente naturaleza, empleando distintos silanos comerciales. En el caso de los materiales MCF, se han incorporardo en su estructura, durante su síntesis, distintos átomos metálicos, dando lugar a los materiales T/MCF —donde T es Nb o Ta— empleando dos fuentes metálicas distintas, oxalatos o etóxidos. Todos estos catalizadores se caracterizaron mediante diversas técnicas. Sus parámetros texturales fueron obtenidos mediante sus isotermas de adsorción/desorción de N2. En todos los casos, los materiales han mostrado una elevada área superficial, siendo esta especialmente elevada en el caso de los MOFs, seguida de los materiales silíceos —siendo mayor en los materiales MCF— y, por último, de los materiales de carbón. En el caso de los tres primeros, el área superficial decrece de forma proporcional al grado de funcionalización de los materiales, mientras que en el caso de los catalizadores PET/CAL, la proporción de PET de partida es determinante en la porosidad del material. La naturaleza de los grupos superficiales presentes en los sólidos fue estudiada mediante espectroscopía infrarroja por transformada de Fourier (FTIR, por sus siglas en inglés). En el caso de los MOFs, se observaron diferencias en su funcionalización, dependiendo no sólo de la amina utilizada, sino también del método empleado. En el caso de CuBTC se pudieron obtener materiales parcialmente funcionalizados, mientras que en el caso de MIL-100(Sc) la mayoría de los centros metálicos están funcionalizados con las aminas. Los catalizadores SBA-15 mostraron elevados grados de funcionalización, aunque existen diferencias en función del silano utilizado, siendo el catalizador funcionalizado con (3-metilaminopropil)trimetoxisilano (MAPTMS) el que presenta un menor grado de funcionalización. Del mismo modo, el grado de funcionalización en los materiales MCF depende del silano empleado. Así, los materiales APTMS/MCF mostraron un mayor grado de incorporación del silano (3-aminopropil)trimetoxisilano (APTMS) al soporte silíceo. Estos resultados fueron confirmados mediante la determinación de la composición química de los catalizadores, obtenida mediante análisis elemental. Además, se estudió su estructura mediante XRD y su morfología mediante TEM y SEM. Esto permitió determinar la existencia de dos especies activas en los catalizadores PET/CAL —CaO y Ca(OH)2—, en función del grado de hidratación de los materiales. Las micrografías mostraron cómo la morfología de los catalizadores PET/CAL está directamente relacionada con su composición, apareciendo diferentes especies de Ca como estructuras cúbicas dispersas sobre el soporte carbonoso. Así, se han observado distintas estructuras, desde aglomerados amorfos hasta hebras, siempre dependiendo de la cantidad de PET presente en la mezcla de partida. En el análisis por XRD de los MOFs cabe destacar cómo la funcionalización apenas ha alterado su grado de cristalinidad, manteniendo la estructura inicial en la mayoría de los casos. Por otro lado, los catalizadores silíceos SBA-15 han mantenido su estructura hexagonal inalterada después de la funcionalización, tal y como evidencian sus difractogramas. En el caso de los catalizadores TMCF, sus imágenes TEM y SEM evidencian que su morfología es coralina, típica de este tipo de materiales. Además, se realizaron estudios de UV-Vis en los materiales TMCF para estudiar las diferencias en la coordinación de los metales con la estructura silícea, observándose especies tetra, penta y octacoordinadas. Finalmente, se realizaron estudios termogravimétricos y análisis térmico diferencial (DTA) para determinar la estabilidad térmica de los materiales, resultando todos los materiales estables hasta un rango de temperaturas muy superior al utilizado en la síntesis estudiada. Los materiales preparados se ensayaron en la síntesis de 2-amino-4H-cromenos, mediante la MCR, entre diversos 2-hidroxi-benzaldehídos y nitrilos con grupos metileno activos, en condiciones suaves de reacción, tal y como se representa a continuación. Además, se estudió la influencia de la cantidad de catalizador y el efecto de la temperatura en la reacción. Todos los materiales preparados son catalizadores altamente eficientes en la síntesis de 2-amino-4H-cromenos. En el caso de los materiales PET/CAL, aunque el soporte carbonoso está involucrado en la reacción, CaO y Ca(OH)2 son las especies catalíticas predominantes, por lo que al aumentar su contenido, se observa la formación de los correspondientes cromenos con mayor conversión. Si la reacción de síntesis se lleva a cabo a una temperatura de 323 K, los catalizadores PET/CAL más activos conducen a valores de conversión próximos al 100% a las 2 h de reacción, viéndose este rendimiento mermado al reducir la temperatura. Esta influencia de la temperatura ha sido observada en las demás familias de catalizadores, sin embargo, la mayor actividad catalítica de estos reduce de forma significativa su influencia. En el caso de los MOFs, a 303 K, los catalizadores más activos conducen a valores de conversión casi cuantitativos a las 2 h de reacción. Estos tiempos se reducen sensiblemente si la temperatura empleada es de 323 K. Además, la utilización de estos catalizadores permite trabajar empleando cantidades menores en un 50% con respecto a las de los catalizadores de carbón —25 mg en lugar de 50 mg—. Los catalizadores derivados de CuBTC mostraron mayor actividad catalítica que MIL-100-Sc modificados, debido a las diferencias en la funcionalización de los centros metálicos y a las diferentes propiedades texturales. La basicidad de la amina empleada en la modificación de los materiales afecta a la actividad catalítica. En general, las mayores conversiones fueron obtenidas en presencia de los materiales más básicos. Los catalizadores silíceos, tanto los derivados de SBA-15 como de MCF, a 323 K, condujeron a rendimientos especialmente elevados, cercanos al 100% en apenas 30 min en el caso de los catalizadores más eficientes. De igual forma, a 303 K los rendimientos son excelentes, especialmente con los catalizadores TMCF. En el caso de los catalizadores de SBA-15 funcionalizados, los más activos son aquellos que han mostrado una mayor concentración de centros básicos, directamente relacionado con la presencia de grupos amino provenientes del silano utilizado en su síntesis. En el caso de los catalizadores TMCF, aquellos funcionalizados con [3-(2- aminoetilamino) propil] trimetoxisilano (2APTMS) han mostrado una mayor actividad catalítica, muy probablemente debido al grupo amino adicional. La presencia de los centros metálicos en la estructura de la sílice mesoporosa aumenta su actividad catalítica muy probablemente debido a la interacción entre los átomos metálicos y los reactivos. Además, se ha observado una mayor actividad catalítica en los catalizadores que incorporaron en su síntesis los centros metálicos a partir del correspondiente oxalato como precursor metálico, con respecto a los que utilizaron etóxidos. Todos los materiales fueron selectivos hacia la formación del isómero más estable (RS, SR) en relación 2:1. En la mayoría de los casos estudiados, la selectividad a hacia el isómero más estable del correspondiente cromeno aumenta con el tiempo, alcanzando valores cercanos al 90%, probablemente debido a la epimerización del isómero termodinámicamente menos estable al más estable. En todos los casos, una mayor cantidad de catalizador se traduce en mayores valores de conversión, tal y como cabría esperar. En este sentido, los catalizadores más activos, destacando el 2APMS/NbMCF(Ox), han permitido llevar a cabo la síntesis con cantidades inferiores al 2% en peso con respecto a los reactivos, en ausencia de disolvente y a temperaturas próximas a la ambiente, alcanzando conversiones casi cuantitativas en menos de 2 h de tiempo de reacción. Los resultados experimentales obtenidos se ven respaldados con en el estudio computacional realizado, empleando el software de química computacional Gaussian 09, a través de la metodología de la Teoría del Funcional de Densidad (DFT). Estos resultados han permitido clarificar el modo de actuación de los diferentes catalizadores. Basándonos en resultados previos de nuestro grupo, la reacción podría tener lugar a través de la secuencia: aldolización, heterociclación, deshidratación, y, finalmente, adición de Michael, siendo la etapa limitante la activación del nitrilo de partida.