Regulación del pH en modelos tumorales animales detectada por resonancia magnética nuclear

Resum

Se han investigado las alteraciones en la homeostasis de pH originadas por procesos de transformación tumoral en dos modelos de cancer, la hepatocarcinogenesis inducida por tioacetamida en higado perfundido de raton y el glioma C6 implantado en cerebro de rata. En el primero se han evaluado, empleando espectroscopia de 31p RMN, la contribucion relativa de los diversos sistemas involucrados en la regulación de pHi y las interacciones entre metabolismo de fosfolipidos y homeostasis de pHi. En el segundo se ha estudiado, empleando imagen espectroscopica por 1H RMN, la distribucion espacial del pHe in vivo y su correlacion con las distribuciones de diversos metabolitos cerebrales. La contribución relativa de los diversos sistemas de homeostasis de pHi en hígados control y pretumorales, se determinó midiendo la velocidad de alcalinización intracelular después de una carga ácida, en presencia y ausencia de diversos inhibidores selectivos. La inhibición del antitrasportador Na+/H+(NHE) con amiloride redujo la velocidad de alcalinizacion hasta un 39% en los higados control y un 46% en los pretumorales. La inhibición conjunta del NHE y del cotransportador Na+-HCO3(NBC) con amiloride y acido 4-acetamido-4¿-isotiocianoestilbeno-2,2¿-disulfonico (SITS) redujo aun más la velocidad de alcalinización hasta el 24% en los controles y hasta el 29% en los pretumorales. La inhibición de la anhidrasa carbonica abolió completamente la recuperación del pHi en los higados pretumorales, pero no en los controles, revelando un papel fundamental de este enzima en la regulación del pHi en los higados pretumorales. La inhibición de la colina kinasa con hemicolinio-III redujo la velocidad de alcalinización tanto en los higados control como en los pretumorales, revelando una relacion causa-efecto entre el metabolismo de fosfatidilcolina y la regulacion de pHi. Los estudios de imagen espectroscopica de 1H RMN en gliomas C6 muestran un pHe de 7,08+-